Hiperleukositosis

BATASAN

Hiperleukositosis adalah jumlah leukosit, darah tepi yang melebihi 100.000/m.

EPIDEMIOLOGI

Keadaan ini ditemukan pada 9-13% anak dengan leukemia limfoblastik akut (LLA), pada 5-22% anak dengan leukemia non limfoblastik akut (LNLA) dan pada hampir semua anak dengan leukemia mieloitik kronik (LMK) fase kronik.

Jumlah leukosit darah tepi pada awal diagnosis leukemia akut merupakan faktor yang sangat penting dalam menentukan prognosis. Jumlah leukosit yang tinggi merupakan salah satu penyebab tingginya angka relaps, baik relaps di sumsum tulang maupun di luar sumsum tulang dan rendahnya angka kesintasan (survival) penderita leukemia akut. Di samping merupakan faktor penyebab terjadinya relaps keadaan hiperleukositosis dapat menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi yang mengancam jiwa penderita yang memerlukan tindakan segera sehingga keadaan ini dikategorikan sebagai keadaan kedaruratan onkologi (oncology emergency) yaitu :

Sindrom lisis tumor

Sindrom Lisis Tumor merupakan kondisi kelainan metabolik sebagai akibat nekrosis sel-sel tumor atau apoptosis fulminan, baik yang terjadi secara spontan maupun setelah terapi. Kelainan yang terjadi meliputi : hiperkalemia, hiperurisemia, hiperfosfatemia, dan hipokalsemia.

EPIDEMIOLOGI

Insiden sindrom lisis tumor tidak diketahui secara pasti. Prevalensinya bervariasi pada berbagai jenis keganasan. �Penelitian terhadap pasien dengan limfoma non Hodgkin oleh Hande dan Garrow (1993) didapatkan sebanyak 42% pasien mengalami sindrom lisis tumor pada hasil pemeriksaan laboratoriumnya (asimptomatik) dan hanya sebanyak 6% pasien menunjukkan gejala tumor lisis tumor secara klinis. Penelitian pada anak-anak dengan leukemia limfoblastik akut yang sedang dalam fase induksi kemoterapi didapatkan sebanyak 70% penderita tanpa menunjukkan gejala klinis namun hasil laboratoriumnya menunjukkan telah terjadi sindrom lisis tumor dan hanya 3% yang menunjukkan gejala klinis. Tidak didapatkan perbedaan predileksi insiden sindrom lisis tumor pada laki-laki dan perempuan, ras, atau usia. Beberapa penulis melaporkan terjadinya gangguan fungsi ginjal lebih sering pada usia yang lebih.

PATOFISIOLOGI

Kerusakan sel yang cepat sebagai akibat terapi sitostatika akan diikuti keluarnya materi intraseluler ke sistem sirkulasi. Keluarnya materi intraseluler ini melebihi kemampuan mekanisme buffer seluler dan kemampuan eksresi ginjal, sehingga timbul kekacauan metabolisme. Secara klinis sindrom lisis tumor dapat terjadi secara spontan, namun paling sering terjadi 48-72 jam sesudah dimulainya terapi keganasan. Lisis sel yang terjadi dengan cepat secara langsung akan menyebabkan pengeluaran ion kalium dan fosfat intrasel sehingga terjadi hiperkalemia dan hiperfosfatemia. Asam nukleat purin yang dikeluarkan pada saat kerusakan sel, oleh enzim xhantin oksidase hepar akan dimetabolisme menjadi asam urat yang dapat menyebabkan terjadinya hiperurisemia. Hiperfosfatemia akut akan mengakibatkan terjadinya hipokalsemia dan presipitasi kalsium fosfat di jaringan lunak.

Fosfat merupakan anion intraseluler yang pada saat lisis sel-sel tumor sejumlah besar fosfat akan keluar sel dan menimbulkan hiper fosfatemia. Hipokalsemia bisa menyertai hiperfosfatemia karena fosfat akan berikatan dengan kalsium dan mengendap di jaringan dalam bentuk kalsium fosfat, termasuk di jaringan ginjal. Menurut Jones DP pengobatan hipokalsemia pada keadaan hiperfosfatemia akan meningkatkan resiko kalsifikasi, nefrokalsinosis/nefrolitiasis. Hipokalsemia juga bisa timbul karena menurunnya aktivitas enzim 1a-hidroksilase di tubulus proksimal dan menurunnya kadar 1.25 dihidroksi vitamin D₃. Pada sindrom lisis tumor terjadi penurunan reabsorpsi fosfat di tubulus proksimal menyebabkan peningkatan eksresi fosfat dalam urine. Hal ini meningkatkan resiko nefrokalsinosis dan obstruksi tubulus karena presipitasi kalsium fosfat.

Asidosis metabolik dapat meningkatkan perpindahan fosfat dari intraseluler ke ekstraseluler sehingga konsentrasi fosfat dalam plasma meningkat dan beban filtrasi glomerulus juga ikut meningkat. Pemberian natrium bikarbonat untuk alkalinisasi urine akan menurunkan kelarutan kalsium fosfat intravaskuler sehingga resiko presipitasi kalsium fosfat meningkat. Gagal ginjal akut dan pelepasan asam-asam intraseluler dalam jumlah besar akan menimbulkan asidemia; menurunnya konsentrasi bikarbonat dan kesenjangan anion yang melebar. Kondisi asidemia akan memperberat ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi pada sindrom lisis tumor.

MANIFESTASI KLINIS

Tidak didapatkan keluhan atau manifestasi klinis yang khas dan spesifik. Keluhan dan kelainan klinis yang timbul merupakan perwujudan kelainan metabolik yang mendasari.

TERAPI

Tujuan pengelolaan sindrom lisis tumor adalah mencegah gagal ginjal dan ke tidak seimbangan. Dengan hidrasi yang adekuat melalui cairan intravena D5 � NS 3 liter/m^2� luas permukaan tubuh perhari akan memperbaiki gangguan elektrolit, meningkatkan volume intravaskuler, meningkatkan aliran darah ke ginjal, meningkatkan GFR dan volume urine dan mengurangi kemungkinan dialisis. Elektrolit yang berat, untuk itu biasanya dilakukan dengan meningkatkan produksi urine, menurunkan konsentrasi asam urat, dan meningkatkan kelarutan asam urat dalam urine.

Hidrasi

Hidrasi intravena dilakukan 24-48 jam sebelum kemoterapi dan dilanjutkan� sampai ����48-72 jam sesudahnya akan menurunkan kecepatan pengendapan urat di ginjal dan meningkatkan klirens ura. Hidrasi dilakukan dengan cairan D5 � NS 2-4 kali kebutuhan rumatan, dengan demikian GFR dan produksi urine akan meningkat. Produksi urine dipertahankan tidak kurang dari 3 ml/kg/jam untuk anak < 9 tahun atau 90-100 ml/m^2� luas permukaan tubuh/jam untuk anak yang lebih tua dengan BJ urine tidak lebih dari 1,010. Kalium dan kalsium harus dihindari dalam cairan intravena.

Diuretik bisa diberikan pada pasien dengan produksi urine yang tidak adekuat. Jika produksi urine 60 ml/m2/jam, manitol dapat diberikan dengan dosis 0,5 mg/kbBB selama 15 menit kemudian diikuti dengan pemberian furosemid 1-2 mg/kg berat badan. Penggunaan diuretik, khususnya furosemid bisa dipertimbangkan pada penderita yang sudah terhidrasi dengan baik tapi produksi urine belum adekuat, pada penderita normovolemik dengan hiperkalemia, dan pada penderita yang terbukti mengalami overload cairan.

Alkalinisasi Urine

Penggunaan natrium bikarbonat isotonis secara intravena untuk mendorong diuresis alkali mempunyai efek meningkatkan kelarutan asam urat dan mengurangi pengendapan asam urat intratubuler. Penambahan� natrium bikarbonat 40-80 mEq/liter, 100-125 mEq/m² atau ������75-100 mEq/liter cairan hidrasi akan membuat pH urine berkisar antara 7,0-7,5 dan BJ urine tidak lebih dari 1,010 sehingga eksresi asam urat menjadi lebih efisien.

Pengobatan Hiperurisemia

Beri alopurinol� dosis 10 mg/kk bb/hari

DAFTAR PUSTAKA

1.      Bunin NJ, Pin CH. Differing Complication of Hyperleukocytosis in Children With Acute Limphoblastic or Acute Nonymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 1985 ; 3 : 1590-5. Dikutip dari Lange B, D�Angio G, Ross III AJ, O�neill, Jr. JA, Packer RJ. Oncology Emergencies. Dalam : Pizzo PA, Poplack DG, Penyunting : Principles and Practice of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.

2.      Coccia PF, Bleyer WA, Siegel SE, dkk. Development and Preliminary Findings of Children�s Cancer Study Group Protocols (161, 162 and 163) for Low, Average and High-Risk Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. Dalam : Murphy SB, Gilbert, JR, Penyunting. Leukemia Research : Advances in Cell Biology and Treatment. New York : Elsevier Science Publishing, 1983; 241-50. Dikutip dari Lange B, D�Angio G, Ross II AJ, O�Neill, JR. JA, Packer RJ. Oncology Emergencies. Dalam : Pizzo PA, Poplack DG, Penyunting. Principles and Practice of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.

3.      Cuttner J, Holland JF, Norton L, dkk. Therapetuic Leukopheresis for Hyperleukocytosis in Acute Myelocytic Leukemia. Med Pediatric Ocology 1983; 11 : 76. Dikutip dari Baer MR. Management of Unusual Presentations of Acute Leukemia. Dalam : Bloomfield CD, Herzig GP, Penyunting. Hematology-Oncology Clin Nort Am 1993; 7 : 275-92.

4.      Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, dkk. Acute Tumor Lysis Syndrome. A Review of 37 Patient With Burkitt�s Lymphoma. Am J Med 1980 ; 68 : 486. Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I. Metabolic and Space-Occupying Consequences of Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin North Am. 1985; 32 : 601-11.

5.      De Fronco RA, Bia M, Smith D. Clinical Disorders of Hyperkalemia. Ann Rev. Med 1982 ; 33 : 521. Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I : Metabolic and Space-Occupying Consequences of Cancer and Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin North Am. 1985;� 32 : 601-11.

6.      Equiguren JM, Schel MJ, Crist WM, Kunkel K, Rivera GK. Complications and Outcome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia With Hyperleukocytosis. Blood 1992; 79 : �����871-75.

7.      Grund FM, Armitage JO, Burns CP. Hydroxiurea in The Prevention of The Effects of Leukostasis in Acute Leukemia. Arch Intern Med 1977; 137 : 1246. Dikutip dari Bear MR. Management of Unusual Presentations of Acute Leukemia. Dalam : Bloomfield CD, Herziq GP, Penyunting . Hematology-Oncology Clin North Am 1993; 7 : 275-92.

8.      Harris AI. Leukostasis Associated With Blood Transfusion in Acute Myeloid Leukemia. Br Med J 1978; 1 : 1169.

9.      Jones DP, Mahmoud H, Chesney RW. Tumor Lysis Syndromes : Pathogenesis and Management. Pediatric Nephrol 1995; 9 : 206-12.

10.  �Kjellstrand CM, Campbell DC, Von Hartitzsch B, dkk. Hyperuricemic Acute Renal Failure. Arch Intern Med 1974; 133 : 349. Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I : Metabolic and Space-occupying Consequences of Cancer and Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin of North Am. 1985; 32 : 601-11.

11.  Lange B, D�Angio G, Ross III AJ, O�Neil, Jr. JA, Packer RJ. Oncologic Emergencies. Dalam : Pizzo PA, poplack DG, Penyunting. Principles and practise of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.

12.  Lichtman MA, Rowe JM. Hyperleukocytic Leukemias. Rheological, Clinical and Therapeutic Consideration. Blood 1982; 60 : 279-83. Dikutip dari Lange B, D�Angio G, Ross III AJ, O�Neil, Jr. JA, Packer RJ. Oncology Emergencies. Dalam : pizzo PA, Poplack DG, Penyunting. Principles and Practice of Pediatric Oncology. ed 2. Philadelphia : JB Lippincott Company, 1993; 964-8.

13.  Martin G, Barragan E, Bolufer P, Chillon C, Garcia-Sanz R, Gomes T, dkk. Relevance of Presenting White Blood Cell Count and Kinetics of Molecular Remission in The Prognosis of Acute Myeloid Leukemia With CBFbeta/MYH 11 Rearrangement. Haemotologica 2000. 85 (7) : 699-703. Abstrak.

14.  Mc Kee C, Collins RD. Intravascular Leukocyte Thrombi and Agregates as a Cause of Morbidity and Mortality in Leukemia. Medicine 1974; 53 : 463. Dikutip dari Baer MR. Management of Unusual Presentations of Acute Leukemia. Dalam Bloomfield CD, Herzig GP, Penyunting. Hematology-Oncology Clin North Am 1993; 7 : 275-92.

15.  Stoffel TJ, Nesbit ME, Levitt SH. Extramedularry Involvement of The Testes In Childhood Leukemia. Cancer 1975; 35 : 1203-11. Dikutip dari Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G, dkk. High Risk Acute Lymphocytic Leukemia : A Study of 141 Cases With Initial White Blood Cell Counts Over 100,000/cu mm. Cancer 1980; 1 : 1996-2003.

16.  Schaison G, Jacquillat C, Weil M, Auclerc MF, Desprez-Curely JP, Bernard J. Rechute a Localisation Gonadique Au Csours Des Leucemies Aiques. Nouv Presse Med 1977; 6 : 1029-32. Dikutip dari Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G, dkk. High Risk Acute Lymphocytic Leukemia : A Study of 141 Cases With Initial White Blood Cell Counts Over 100,000/cu mm. Cancer 1980; 1 : 1996-2003.

17.  Stapleton FB, Strother DR, roy S, dkk. Acute Renal Failure at Onset of Therapy for Advanced Stage Burkitt Lymphoma and B Cell Acute Lymphoblastic Lymphoma. Pediatrics 1988; 82 : 863-9. Dikutip dari Andreoli SP. Management of Acute Renal Failure. Dalam : Barrat TM, Avner ED, Harmon WE. Pediatric Nefrology. Ed 4. Baltimore : Lippincott Williams & Wilkins 1999; 1119-33.

18.  Whang R. Hyperkalemia : Diagnosis and Treatment. Am J Sci 1976; 272 : 19. Dikutip dari Allegretta GJ, Weisman SJ, Altman AJ. Oncologic Emergencies I : Metabolic and Space-occupying Consequences of Cancer and Cancer Treatment. Dalam : Altman AJ, Penyunting. Pediatric Clin North am. 1985; 32 : 601-11.��