Demam Tanpa Penyebab Yang Jelas

BATASAN

Demam merupakan keluhan utama sekitar 10-15% kunjungan ke poliklinik dan unit emergensi dengan sebagian besar berusia kurang dari 3 tahun yang umumnya disebabkan oleh virus yang dapat sembuh sendiri, hanya sebagian kecil dapat berupa infeksi bakteri serius diantaranya meningitis bakteriil, bakteriemia, pneumonia bakteri, infeksi sakuran kemih, enteritis bakteriil, infeksi tulang dan sendi. Penyebab demam dapat diidentifikasi berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisik.

PATOFISIOLOGI

1.      Demam dapat dipicu oleh bahan exogenous maupun endogenous. Bahan exogenous pun ternyata harus lewat endogenous pyrogen, polipeptida yang diproduksi oleh jajaran monosit dan makrofag dan sel lain. Pemicu kenaikan suhu yang diketahui al IL-1. TNF, IFN dan Il-6. Sitokin ini bila telah terbentuk akan masuk sirkulasi� sistemik dan pada daerah praeoptik hypothalamus merangsang phospholipase A2, melepas plama membrane arachidonic acid untuk masuk ke jalur cyclooxigenase, yang meningkatkan ekspresi cyclooxigenase dalam melepas prostaglandin E2, yang mudah masuk blood-brain barrier, sehingga merangsang thermoregulatory neuron untuk menaikkan thermostat setpoint. Set point yang tinggi memerintahkan tubuh untuk menaikkan suhu lewat rangkaian simpatetik dan saraf efferent adrenergik akan memicu konservasi panas (dengan cara vaskonstriksi) dan kontraksi otot (menggigil). Selain itu jalur autonomik dan endokrine ikut menurunkan penguapan dan mengurangi jumlah cairan yang akan� dipanaskan. Proses ini berjalan terus sampai suhu sudah sesuai dengan termostat, suhu tubuh terukur akan diatas suhu rata-rata. Bilamana rangsangan sitokin telah menurun, termostat diturunkan kembali,� sehingga proses pengeluaran panas dan penambahan jumlah cairan� akan berjalan. Termoregulasi ini dibantu korteks serebri dalam menyesuaikan dengan perilaku.

Aspek klinik demam terlihat pada variasi suhu badan sesuaidengan kegiatan, meskipun pada anak kecil lonjakan tajam tidak jelas.. Interpretasi demam pada bayi dan anak harus dibedakan antara demam (diatas 38⁰ C) dan hiperpireksia (diatas 39,5⁰ C).

2.      Respons radang adalah serangkaian reaksi yang kompleks sekali yang melibatkan migrasi sel dan bahan radang ke tempat invasi kuman. Secara sederhana, efek kliniknya adalah mempercepat� resolusi infeksi dan mendorong remodeling jaringan. Bilamana infeksi terlalu berat untuk dikontrol dengan cara ini,maka rangsangan infeksi akan masuk ke sirkulasi dan memicu molekul efektor menimbulkan reaksi berantai (cascade reaction) lokal maupun sistemik sehingga akan menyebabkan systemic inflammatory response. Response ini melibatkan reaksi-reaksi khusus oleh TNF, IL-1, IL-6, Il-8, CSF, PAF. Sitokin2 ini tidak hanya diproduksi oleh monosit-makrofag namun juga oleh limfosit, vascular endothelial cells, epidermal cells, astrocyte-microglial cells. Mediator ini akan merangsang�� metabolit asam arachidonik menjadi leukotrienes, thromboxane A2, PGs, yang menyebabkan perembesan endotel, IL-1 akan menyebabkan endotel vaskuler menghasilkan berbagai molekul mediator sekunder dan memberatkan dan meluaskan reaksi radang yang ada. Aktifasi komplemen dan coagulation cascade terjadi bersamaan dengan keluarnya berbagai sitokin sehingga produksi bahan proinflammatory meningkat dan reaksi bisa menjadi sistemik, bilamana negative feedback yang terjadi tidak mampu mengendalikan berbagai reaksi yang makin kuat.

3.      Respons fase akut merupakan respons tubuh (selain demam dan reaksi radang) yang non-antigenic-specific untuk menyingkirkan antigen atau melakukan modulasi agar dapat mempermudah reaksi eliminasi benda asing.

  i.      Sitokin (IL-1 dan IL-6) yang beredar merangsang hati untuk menghasilkan berbagai protein untuk mengintensifkan radang :

1.      positive acute-phase proteins : (CRP, serum amyloida, antitrypsin, haptoglobin, ceruplasma, fibrionogen), ok kadar naik setelah stimuli

2.      negative acute-phase proteins: albumin, prealbumin, transferrin, retinol binding proteins,

�ii.      perubahan hematologik dengan kenaikan PMN, trombositopaenia, anaemia

iii.      perubahan mineral dengan penurunan zing dan besi dan peningkatan cuprum

iv.      hipermetabolik yang melibatkan berbagai bahan bahkan terjadi metabolisme yang khusus (mis glukoneogenesis)

KLASIFIKASI KLINIK PADA ANAK DENGAN DEMAM�

Seringkali kita lupa bahwa kuman beredar dalam darah tidak berenang dalam plasma, tetapi ada dalam lekosit (intraseluler), limfosit atau makrofag. Keberadaan mereka tidak konstan dari waktu ke waktu, namun hanya dapat bertahan sementara, sebelum menempel dan berhasil membuat koloni pada jaringan atau dihancurkan atau dieliminasi oleh sel-sel radang. Bakteremia kita gunakan sebagai gold standard deteksi kuman penyebab (postulat Koch). Ternyata kuman hanya berada dalam darah dalam waktu terbatas, sehingga hasil biakan kuman tidak selalu positif, tergantung pada jumlah darah sapel, jumlah kuman dan virulensi.

Pada umumnya kita menggolongkan anak dengan demam berdasarkan ada tidaknya fokus dan kelompok usia, masing-masing dan dalam gabungan.

i)        Fokus pada anak dengan demam

(1)   Demam� dengan fokus yang jelas (Overt focus). Anak dengan demam dengan fokus yang jelas akan mudah dikenali secara klinik. Adanya fokus pada anak besar, akibat kemampuan tubuhnya melokalisir radang. Fokus dapat memberikan dugaan akan kemungkinan penyebab etiologik (kuman) dari kelainan anatomik tersebut. Infeksi saluran kemih, pneumonia, meningitis, enteritis bakterial, abses, merupakan fokus yang jelas dan pada usia tertentu kumannya dapat diduga. Adanya detritus pada tonsil, furunkel pada kulit, nanah dari liang telinga, dapat memberikan gambaran kuman apa yang menyebabkan infeksi. Pemeriksaan biakan jaringan pada fokus dapat menjelaskan kuman penyebab, fokus pada bayi kecil mungkin disertai bakteremia.

(2)   Demam tanpa fokus yang jelas (occult focus). Infeksi selain menyebabkan kelainan anatomik juga dapat menyebabkan kelainan fungsional, akibat reaksi radang. Fokus yang� tidak jelas, gejala klinik nya disebabkan oleh adanya� mediator yang menyebabkan perubahan faali. Demam tanpa fokus ini pada usia muda makin tidak jelas gejala kliniknya, karena keterbatasan tubuh merespon infeksi. Selain itu juga terdapat gabungan gejala yang menjadi kabur,� misalnya pada anak diare dengan parasit malaria dalam darah, pneumonia pada anak anemia, kebocoran plasma akibat DHF pada anak dengan dan sebagainya. Meskipun pada fase lanjutan beberapa penyakit menunjukkan adanya gejala klinik yang jelas, namun bayi muda belum mampu melokalisir reaksi radang dan menyebabkan rekasi radang yang sistemik.

(3)   Demam tanpa penyebab yang jelas (unknown origin). Deman jenis ini biasanya terdapat pada infeksi yang kronik dan berjalan pelan, tidak menunjukkan fokus dan tidak terdapat gejala lain yang mencolok, kecuali demam. Reaksi radang tidak hanya akibat adanya infeksi tetapi akibat kerusakan jaringan dan kematian sel, seperti pada anak dengan keganasan atau anak dengan penyakit autoimun. Pencarian sumber demam menjadi makin rumit dan mahal dan seringkali tidak tuntas akibat ketidakmampuan teknologi dan finasial.�

ii)       Kelompok Usia anak dengan demam

a).� Kelompok bayi muda, 0-48 hari

Demam pada anak usia < 28 hari (neonatus) akan menyulitkan dokter, karena tiga perempat dari yang menderita infeksi bakterial tetap baik kondisi kliniknya pada saat pemeriksaan. Infeksi bakteri terjadi pada 10% dari anak demam usia 1-2 bulan, 13% pada anak dibawah 1 bulan. Pada bayi dibawah 3 bulan UTI merupakan spertiga dari seluruh kasus. Prevalensi bakteremia sekitar 2-3% pada semua bayi dengan demam usia dibawah 2 bulan. Penilaian risiko infesi berat dengan menggunakan gejala klinik belum memuaskan. Pada 32 neonatus� demam� dengan Philadelphia kita dapatkan 15,6% yang masuk golongan low risk Pada bayi dibawah 1 bulan, 17% menderita SBI meskipun dengan kriteria Philadelphia 19,4% termasuk low-risk dan dengan Boston 25%. Bayi demam yang dinilai dengan kriteria Rochester hanya menemukan 0,88% yang masuk low risk (sebagian besar memang high risk). Probabilitas adanya SBI pada neonatus dengan demam cukup tinggi, sehingga rawat inap merupakan indikasi yang aman. (Lihat lampiran 3)

b). �2-36 bulan

 Bayi demam pada usia ini tampilan kliniknya berada didaerah yang �abu-abu�, antara demam berarti SBI� pada bayi muda (dibawah 2 bulan) dan demam berarti infeksi bila ada fokus yang jelas. Semuanya setuju pada penderita dengan risiko tinggi, harus masuk RS dan mendapat antibiotik empirik. (lihat lampiran 3)

(1)   Boston meneliti pemberian ceftriakson pada 503 bayi low risk dan ternyata 5% menderita bakteremia. Sensitivitas tidak jelas, namun spesifisitas 94,6%, PPV dan NPV tidak dijelaskan.

(2)   Philadelphia meneliti dengan kriteria yang lebih ketat dan mendapatkan hanya 0,34% dari yang low risk menderita SBI. Bahkan pada penelitian lanjutan pada 1169 bayi usia 1-2 bulan, 0% yang menderita SBI. Ada infiltrat pada chest x ray pada 33 bayi demam, meskipun 5 bayi tidak menunjukkan tanda-tanda klinik dan anamnestik. Kriteria ini menberikan sensitivitas 98%, spesifisitas 42%, PPV 14%, NPV 99,7%.

(3)   Rochester menggunakan cara yang lebih longgar namun mendapatkan sensitivitas 92%, spesifitas 50%, PPV 12,3% dan NPV 98,9%. Cara ini dinyatakan dapat memilah kelompok low risk yang di follow up tanpa perlu memberikan antibiotika.

(4)   Bachur dan Harper menggunakan cara memilah secara sekuensial berdasarkan urinalisis, WBC yang tinggi, suhu tubuh, WBC yang rendah, umur kurang dari 2 minggu. Bila kelima petanda ada anak termasuk risiko tinggi, sedang bila kelima petanda� tidak ada termasuk low risk

(5)   Cincicinatti Children�s Hospital Medical Center menetapkan kemungkinan SBI pada :

(a)   Well appearing : <3% chance of SBI

(b)   Ill appearing : 26% chance of SBI

(c)    Toxic  : 92% chance of SBI

c). Lebih dari 36 Bulan

Anak usia diatas 3 tahun dapat memberikan gejala klinik yang lebih jelas, seperti adanya kelainan anatomik (mis fokus pada paru) atau kelainan fungsional seperti syok pada DHF. Anamnesis, pemeriksaaan fisik dan pemeriksaaan laboratorik sangat bermanfaat untuk mengambil keputusan memberi atau tidak memberi antibiotika. Masalah khusus adalah pada penderita dengan FUO dimana fokus maupun gejala gangguan faali tidak jelas. (lihat lampiran)

LANGKAH DIAGNOSTIK

I. Anamnesis

�� Ditanyakan

• riwayat imunisasi
• paparan terhadap infeksi.
• nyeri� menelan
• nyeri telinga.
• Batuk dan atau sesak napas.
• muntah berak,
• nyeri atau menangis waktu buang air kecil

II. Pemeriksaan fisis

Ukur temperatur tubuh

      Demam : 38⁰ C rectal.

Tentukan derajat sakit :

Subjektif� :

�        Kualitas tangis

�        Reaksi terhadap orang tua,

�        Tingkat kesadaran��

�        Warna kulit/selaput lendir.

�        Derajat Hidrasi

�        Interaksi

Objektif :

�        Tidak tampak sakit

�        Tampak sakit

�        Sakit berat/toksik.

Tidak ada metode spesifik untuk mendeteksi kemungkinan infeksi fokal yang tersembunyi.

1.      ISK (infeksi saluran kemih)

a.    Urinalisis

b.    Biakan urin

Setiap pemeriksaan urinalisis positif dianggap sebagai tersangka ISK yang merupakan indikasi untuk memulai pengobatan dengan antibiotik. Diagnosis pasti ditegakkan bila hasil biakan urin positif. �

Catatan :

        urinalisis positif : nitrit (+)

       �Lekosit esterase (+)

        �Mikroskopik : Lekosit > 10/LPB atau Bakteri (+)

       �Dengan pewarnaan gram (+).

2.      Pneumonia

Pneumonia bakterial bila demam 39⁰ C atau lekosit > 20.000 mm^{3 .}

Catatan :

a.       Pada anak dengan suhu yg tidak terlalu tinggi, hitung lekosit tidak terlalu tinggi, tidak disertai distres respirasi, tachipnea, ronchi atau suara napas melemah maka kemungkinan pneumonia dapat disingkirkan.

b.      Umur dapat dipakai sebagai prediksi penyebab pneumonia. Pneumonia oleh virus paling banyak dijumpai pada umur 2 tahun pertama.

c.       Foto thorax sering kali tidak selalu membantu dalam menentukan pengobatan pneumonia.

d.      Pneumonia dan bakteremia jarang terjadi bersamaan < 3%.

3.      Gastroenteritis bakterial, umumnya ditandai dengan muntah dan berak.�

Catatan :

a.       Penyebab terbanyak rotavirus

b.      Berak darah lendir biasanya karena GE bakterial�

4.      Meningitis

a.       Bayi/Anak tampak sakit berat.

b.      Pemeriksaan fisik : letargik, kaku kuduk, muntah.

c.       Diagnosis ditegakkan dengan pungsi lumbal.������

Demam sebagai prediktor bakteremia tersembunyi :

 39-39,      : < 2 %

 39,4-40      2-3 %

 40-40,5      3-4 %

> 40,5     4-5 %

• Anak dengan resiko rendah dan orang tua yang kooperatif dapat berobat jalan dengan pengamatan setiap hari sampai demam turun.
• Bila anak terlihat sakit berat� diperlukan pemeriksaan laboratorium termasuk termasuk darah lengkap, urinalisis, biakan urin.

Catatan :

1.           Lekosit� > 15 000� meningkatkan resiko bakteremia menjadi 3-5%, bila > 20.000 resiko menjadi 8-10%

2.           Untuk mendeteksi bakteremia tersembunyi hitung netrofil absolut lebih sensitive dari hitung lekosit atau batang absolut. Hitung absolut netrofil > 10.000/mm³ meningkatkan resiko bakteremia menjadi 8-10%

3.           Pemeriksaan biakan darah dari anak dianjurkan dilakukan karena 6-10% anak dengan bakteremia dapat berkembang menjadi infeksi bakteri yang berat, terutama pada anak yang terlihat sakit berat.

TATALAKSANA

1.           Anak yang tidak tampak sakit, tidak perlu dirawat dan tidak perlu dilakukan� pemeriksaan laboratorium serta tidak perlu diberikan antibiotik.

2.           Apabila dari anamnesis, pemeriksaan fisik, laboratorium menunjukkan hasil� resiko tinggi� untuk terjadinya bakteremia tersembunyi, maka dapat diberikan antibiotika setelah pengambilan sediaan untuk biakan (catatan : terutama bila hitung lekosit > 15.000/mm³ atau hitung total netrofil absolut > 10.000/mm³).

3.           Pemberian antibiotika secara empirik harus memperhitungkan kemungkinan terjadinya peningkatan resistensi bakteri. Secara� empirik antibiotika pilihan adalah amoksisilin : ����60-100 mg/kgBB/hr atau seftriakson 50-75 mg/kgBB/hr (maksimum 2 g/hr). Bila didapatkan alergi terhadap kedua obat tersebut, maka dapat dipilih obat lain sesuai dengan hasil uji resistensi dan bila perlu dapat dikonsulkan/rujuk kepada konsultan infeksi dan penyakit tropis.

4.           Bila kultur darah positif dan demam menetap 5 hari, maka perlu dilakukan pemeriksaan ulang untuk kemungkinan adanya baktermia oleh fokal infeksi yang tidak terdeteksi sebelumnya (misalnya : meningitis).�

5.           ANTIPIRETIK. Dasar kerja antipiretik adalah menghambat kerja enzim pada jalur cyclooxigenase :

1.      Acetamonophen merupakan bahan anti cyclooxigenase yang lemah, namun dalam otak mengalami oxidasi sehingga hasilnya sangat mempengaruhi aktivitas jalur cyuclooxigenase.

2.      Aspirin menghambat produksi dan aktifitas PG dalam berbagai jenis jaringan, dengan efektivitas yang setara dengan acetaminophen. Karena bekerja pada berbagai jaringan, efek sampingnyapun lebih banyak, termasuk sindroma Reye.

3.      Ibuprofen dan naxopren sebagai anti-inflamsi non steroidal mempunyai efektivitas yang setara dengan acetaminophen, namun banyaknya efek simpang, mendorong para pakar menajamlkan penggunaanya hanya pada demam yang perlu anti inflamasi.

4.      Surface cooling dengan selimut dingin atau mandi alkohol sudah dtinggalkan.

DASAR PENGGUNAAN ANTI INFEKSI

Antimikroba merupakan alat terapi untuk penyakit infeksi pada anak bahkan merupakan� intervensi utama pada pediatri klinik, namun penggunaannya yang berlebihan telah menyebabkan meningkatnya kuman yang resisten, oleh karena itu pertimbangkan :

1.      IDENTIFIKASI KUMAN /AGEN PENEYBAB

Sedapat mungkin etiologi kuman penyebab harus dapat dibuktikan pada setiap pemberian antibiotika. Antibotika empirik dapat diberikan pada beberapa kasus selama 3 hari, menunggu data yang lebih lengkap untuk menentukan� pengobatan yang definitif.

2.      TES KEPEKAAN

Manfaat tes kepekaan adalah untuk menuntun pemilhan antibiotika yang akan digunakan. Cara ini bermanfaat untuk terapi individual atau untuk perkiraan terapi empirik pada kasus yang data penduduknya tidak lengkap. Selain akurasi MIC, interpretasi hasil tes kepekaan juga harus diterjemahkan secara klinik. Bilaman tes kepekaan akan digunakan, lokasi infeksi yang dapat dicapai antibiotika, jenis infeksi intraseluler atau extraseluler, harus ditetapkan untuk terapi klinik definitif.

3.      DOSIS, ROUTE, LAMA TERAPI

Dosis optimal antibiotika sangatb tergantung pada hubungan antar konsentrasi obat pada jaringan yang kena infeksi, karakter kerja antibiotika, eliminasi obat dari tubuh dan efek simpang. Dosis optimal tidak hanya tergantung pada jumlah obat yang harus diberikan, namun juga pada jalur pemberian.

4.      FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

PK adalah runtutan waktu pergerakan obat dalam tubuh. Namun pergerakan obat tidak akan memberi manfaat yang besar, kecuali bila disertai dengan efek obat pada tubuh penderita (PD). PK menyangkut absorpsi obat, distribusi kedalam berbagai jaringan, metabolisme dan tatcara eliminasi oabat keluar dari tubuh. PD� berkaitan dengan efek antibiotika pada kuman, juga pada jaringan. Tergantung pada jenis kuman yang akan dibunuh, antibiotika efektifitasnya tergantung pada lamanya obat di jaringan dalam kadar diatas MIC atau kadar obat� tertinggi yang bearad dalam jaringan.Pengetahuan PK/PD masing-masing antibiotika sangat penting untuk menentukan jenis antibiotika yang sesuai dengan kuman yang menginfeksi, dosis yang cukup dan frekuensi pemberian. Masing-masing obat mempunyai PK/PD tersendiri, juga obat antikuman, antivirus dan antijamur yang berbeda-beda.

5.      KOMBINASI

Antibiotika kombinasi pada kasus demam netropenia, digunakan sebagai terapi empirik antibiotika dengan harapan tetap ada kuman yang terbunuh. Indikasi relatif kedua adalah infeksi polimikrobial, suatu infeksi yang disebabkan oleh banyak kuman, seperti pada appendix perforatus, pelvic inflammory disease dsb. Antibiotika kombinasi juga digunakan bila kita menghadapi kuman resisten betalaktamase, misalnya kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat, sulbaktam atau tazobactam.

6.      RESISTENSI

Bilaman antibiotika digunakan secara hati-hati (prudent use of antibiotics), maka kuman menjadi peka kembali pada antibiotika lama, sehingga pengobatan menjadi efektif dan efisien.

�

LAMPIRAN :

1.      Tabel penampilan pasien dengan demam

2.      Algoritma tatalaksana pasien demam

DAFTAR PUSTAKA

1.      Baker MD., Bell LM. Unpredictibility of Serious Bacterial Illness in febrile infants from birth to month of age, Arch pediatr Adoluss med, 1999; 153 : 508-511.

2.      Kramer MS., Shapiro ED. : Management of the young febrile child : A commentary on recent probiotic guidelines. Pediatrics 1997; 100 : 128.

3.      Barott LJ. Management of fever without source in infants and children annals of emergency medicine, 2000 ; 36 : 602-614.

4.      Slater M., King SE. : Evidence based emergency medicine evaluation and diagnostic testing. Emergency medicine clinics of worth America, 999 ; 17 : 97-192.

5.      Mc Carthy PL et al : Fever without apparent source on clinical examination, lower respiratory infections in children and Enterovirus infections. Current Opinion in Pediatrics 2000 ; 12 : 77-95.